La sénescence cellulaire est l’un des remparts utilisés pour bloquer le développement tumoral en empêchant la prolifération de cellules endommagées susceptibles de transformation néoplasique. En dehors de cet effet bénéfique, on imagine que les conséquences à l’échelle d’un organe sont plutôt négatives. Ce n’est pourtant pas la conclusion à laquelle aboutit l’équipe de S. Lowe (Cold Spring Harbor, New York, États-Unis) sur le rôle de la sénescence de cellules étoilées dans la fibrose du foie [ 1]. Les cellules étoilées intra-hépatiques (HSC, hepatic stellate cells) sont les principaux acteurs cellulaires de la fibrogenèse. Quel que soit l’agent inducteur de fibrose (virus, alcool, perturbation métabolique), ces cellules prolifèrent et synthétisent en excès des composants de la matrice extracellulaire (MEC) qui forme la cicatrice fibreuse caractéristique de cette affection.

Si les marqueurs de sénescence avaient déjà été décrits au cours de la cirrhose, celle-ci n’avait encore jamais été étudiée à l’échelon des HSC. Les cellules sénescentes présentent une accumulation de béta-galactosidase acide et activent principalement les voies de signalisation p53 et p16/Rb ce qui aboutit à un arrêt de leur cycle cellulaire. Des expériences de co-marquage dans le foie de souris ayant développé une fibrose hépatique d’origine toxique ont tout d’abord montré que la sénescence est majoritairement observée dans des HSC activées. Les auteurs ont alors étudié la fibrose induite chez des mutants p53^−/− et INK4a/ARF (qui code pour p16). En l’absence de l’une ou l’autre de ces deux protéines, l’on observe une diminution partielle de la sénescence des HSC associée à une augmentation de leur activation et donc à une fibrose accrue. Les animaux double-mutants présentent un phénotype encore majoré. Ces expériences très élégantes ne prouvaient pas néanmoins que les cellules HSC étaient bien la cible du processus sénescent, les modèles utilisés étant des invalidations totales.

L’équipe a donc reproduit l’expérimentation dans un modèle de souris exprimant spécifiquement dans les cellules étoilées un shARN supprimant l’expression de p53. Les résultats, bien que n’excluant pas l’intervention de la sénescence hépatocytaire dans la physiopathologie de la maladie, confirment la notion que la sénescence des HSC limite la progression de la fibrose.

Les auteurs ont ensuite étudié la phase de résolution de la fibrose qui intervient rapidement après le retrait de l’agent inducteur. Vingt jours après le retrait de l’agent toxique, les mutants p53^−/− ont un foie plus fibreux que celui des animaux contrôles avec une persistance de cellules sénescentes. Néanmoins, la pente de régression de la fibrose, qui semble identique à celle des contrôles, ne permet pas d’affirmer formellement que la sénescence des HSC est requise pour la résolution de la fibrose.

Enfin, la comparaison du profil d’expression d’HSC en phase de prolifération avec celui de cellules sénescentes a permis d’identifier parmi les gènes induits au cours de la sénescence, ceux qui codent pour des cytokines et des récepteurs qui potentialisent la fonction des cellules natural killer (NK). Or, après déplétion des cellules NK par des anticorps neutralisants au cours de la période de retrait de l’agent toxique, les souris sauvages présentent plus de fibrose que les souris non traitées. A contrario, l’augmentation de l’activité des cellules NK réduit le nombre de cellules sénescentes ainsi que la fibrose de façon significative.

L’ensemble de ces travaux suggère donc que l’induction de la sénescence des HSC permet non seulement de réduire la fibrogenèse mais également d’activer les cellules NK nécessaires à leur élimination menant à la réversion de la fibrose. Ces résultats novateurs n’expliquent pas encore comment la sénescence des HSC est initiée. De même, il convient de rester prudent quant à une généralisation du rôle bénéfique de la sénescence dans cette pathologie, une publication récente montrant que des télomères constitutivement courts - qui sont une forme de sénescence réplicative- représentaient un facteur de risque de la fibrose pulmonaire et de la cirrhose hépatique cryptogénique [ 2].